EGFR 20ins：亟需新药的难治靶点
既往，针对EGFR外显子20插入突变（EGFR exon20ins）的数据并不理想，靶向治疗的ORR在20%-30%左右；抗体偶联药物（ADC）最高可达60%，但耦联细胞毒药物的副作用较大，所以针对此靶点突变亟需新药。
舒沃替尼（DZD9008）是江苏迪哲医药研发的针对EGFR/HER2 20号外显子插入突变设计的全球首创（First-in-class）小分子化合物。2023年8月22日，舒沃哲（通用名：舒沃替尼片）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经含铂化疗出现疾病进展或不耐受含铂化疗、并且经检测确认存在EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者（二线治疗），成为首款针对EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的国创靶向药物，为晚期肺癌患者带来了新的治疗选择。目前全球注册临床仍在进行中，本文梳理DZD9008的主要研究结果。
初治研究：WU-KONG1/15，最佳ORR达77.8%
WU-KONG1是一项全球多中心I/II期研究，WU-KONG15是一项中国研究者发起的II期研究，两项研究均纳入初治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，接受舒沃替尼单药口服治疗（200mg QD或300mg QD）。
截至2023年2月21日，共28例初治患者纳入疗效分析集，覆盖超过12种突变亚型。舒沃替尼单药一线治疗，在推荐2期剂量（300mg QD）下的最佳客观缓解率（ORR）达77.8%。至数据截止日期，最长治疗持续时间超过9.8个月，超过80%的肿瘤缓解患者仍处于持续缓解中，中位缓解持续时间（DoR）仍未达到。
安全性方面，舒沃替尼一线治疗耐受性良好，大多数治疗期间不良事件（TEAEs）为CTCAE 1-2级，临床可管理可恢复。最常见的≥3级TEAEs包括CPK升高（14.3%）、腹泻（3.6%）、脂肪酶升高（3.6%）和皮疹（3.6%），没有患者因药物相关性TEAEs终止治疗。
小结：舒沃替尼单药一线治疗EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC展现出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性，且无论突变亚型或插入位置如何，均展示了良好的抗肿瘤活性。目前，一项舒沃替尼一线治疗的III期、随机、全球多中心临床研究WU-KONG28（NCT05668988）正在进行中。
经治研究：WU-KONG1/2汇总分析，ORR 41.1%
sunvozertinib（DZD9008）的两项1期临床研究【WU-KONG1（国际多中心，NCT03974022）和WU-KONG2（国内，CTR20192097）】纳入了经治的具有EGFR或HER2突变的NSCLC患者，具有影像可测量病灶、脑转移稳定的情况下也可入组。由于两项研究关键设计相似，因此进行了汇总分析。
2019年7月9日至2021年4月3日期间，102例EGFR或HER2突变的NSCLC患者接受了舒沃替尼治疗，其中WU-KONG1、WU-KONG2分别纳入54、48例。患者中位年龄为59岁，43.1%的患者存在脑转移，既往中位治疗线数为3线，91.2%既往至少接受过1线化疗。突变类型包括EGFR 20ins（60.8%）、EGFR敏感突变（3.9%）、EGFR T790M（1%）、EGFR敏感/T790M双突变（5.9%）、EGFR少见突变（1%）和HER2 20ins（27.5%）。
疗效方面，根据剂量递增队列中的安全性和耐受性数据，确定了扩展剂量（200-400mg qd）和最大耐受剂量（400mg qd）。在56例EGFR 20ins患者中，客观缓解率（ORR）为41.1%，确认的ORR为37.5%；在推荐2期剂量200mg和300mg中，ORR分别为45.5%和48.4%，疾病控制率（DCR）分别为81.8%和90.3%。
安全性方面，所有剂量队列中，34例（33.3%）发生了3级及以上的药物相关不良事件。最常见的不良事件为腹泻（53.9%）、皮疹（40.2%），3级以上腹泻的发生率为4.9%，未发生3级以上的皮疹。
作为参照，此前其他EGFR exon20ins靶向治疗研究（包括amivantamab、mobocertinib、poziotinib等）的关键数据汇总对比如下。
WU-KONG6：中国注册研究，经治ORR 60.8%
WU-KONG6是一项在中国进行的开放、单臂、多中心II期注册研究，纳入既往接受过铂类化疗、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者，接受舒沃替尼单药治疗（300mg QD），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。截至2022年10月17日，共入组104例经含铂化疗失败的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，其中97例纳入疗效分析集，中位既往治疗线数为2线，基线伴脑转移患者占比达31%。
研究结果：经独立影像评审委员会（IRC）确认的ORR为60.8%，达到主要研究终点；对于基线伴有脑转移的患者，ORR为48.5%。研究共纳入30种EGFR exon20ins突变亚型，其中71例患者插入突变发生在近环端，ORR达62%；24例患者插入突变位置发生在远环端，ORR达54.2%。
安全性方面，研究提示舒沃替尼整体安全性良好，常见不良反应类型与传统EGFR-TKI类似，且绝大多数为1-2级不良反应，临床可管理及恢复。
EGFR经典突变TKI耐药后：ORR 27%
2023年ASCO年会报道了舒沃替尼治疗EGFR-TKI治疗失败后的EGFR经典突变NSCLC（如19外显子缺失、L858R和T790M等）的临床结果。来自WU-KONG1、WU-KONG2和WU-KONG15三项研究的37例患者纳入汇总分析，舒沃替尼剂量范围为50mg-400mg每天一次。
研究结果显示，ORR为27%，中位PFS为5.8个月，中位缓解持续时间6.5个月，有一例患者已经持续有效超过40个月。在舒沃替尼50mg每天一次时即观察到抗肿瘤活性，且没有发现T790M突变对舒沃替尼抗肿瘤活性的影响。
安全性方面，舒沃替尼耐受性良好，药物相关不良反应与治疗EGFR 20号外显子插入突变患者的临床数据类似。以上即为舒沃替尼在EGFR 20ins及经典突变治疗领域研究数据的最新进展梳理。
参考资料
Wang M, Yang JC, Mitchell PL, et al. Sunvozertinib, a selective EGFR inhibitor for previously treated non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations. Cancer Discov. 2022. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1615.
